脐尿管癌是一种罕见的脐尿管恶性肿瘤，如果是局部患者可通过手术切除治疗；如果出现转移则需进行系统性化疗。循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞释放到血液中的单链或双链DNA，含有原发肿瘤突变，为癌症的分子诊断和监测提供了新思路。本文报告了一例接受手术切除的局部脐尿管癌，手术切缘清晰，淋巴结清扫阴性，但ctDNA升高，表明疾病出现转移。本文还强调了使用ctDNA监测协助脐尿管癌辅助治疗的可能性。

脐尿管是连接膀胱和脐的纤维索。脐尿管在胎儿发育过程中形成，其残余物可能会伴人一生。出生后，脐尿管被称为连接脐和膀胱穹顶的脐正中韧带。脐正中韧带可发生癌变，称为脐尿管癌。脐尿管癌占所有浸润性膀胱癌的 0.3%，脐尿管癌约占所有癌症的 0.01%。循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞释放到血液中的单链或双链DNA，含有原发肿瘤突变，为癌症的分子诊断和监测提供了新思路。IMVIGOR010是一项研究阿替利珠单抗辅助治疗的III期试验，亚组分析显示：在肌层浸润型尿路上皮癌中，阿替利珠单抗辅助治疗在ctDNA阳性患者的无病生存期（PFS）和总生存期（OS）方面具有显著获益，但亚组其他患者没有显著获益。这是第一项强调ctDNA在泌尿生殖系统癌症辅助治疗中有潜在获益的研究。本文报告了一例经手术切除的局部脐尿管癌，手术切缘清晰，淋巴结清扫阴性，但ctDNA升高，患者出现疾病转移。本文还强调了利用ctDNA协助脐尿管癌辅助治疗的可能性（图1）。对ctDNA使用类似IMVIGOR 010研究的方案进行每月评估。此外，研究人员还对组织样本进行了下一代测序（NGS）。最后，本研究报告符合CARE指南。

★病 例★
患者男，58 岁，白人，有吸烟史和酗酒史，因突然出现血尿并伴有间歇性放射性右侧腰痛并延伸至右下腹，就诊于美国加州大学欧文分校医学中心急诊室。患者的家族史值得注意：患者母亲被诊断患有多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、子宫内膜癌和间皮瘤。患者接受了腹部和盆腔CT扫描，结果显示存在 2.7×2.0 cm脐尿管残余物钙化和膀胱憩室结石（图2a）。膀胱镜检查发现有一个 1 cm结节性肿块，前壁有钙化和坏死组织。膀胱冲洗液样本检查显示存在罕见的非典型移行细胞群。

基于这些发现，两周后患者接受了经尿道膀胱肿瘤切除术，后续没有出现并发症。手术切除样本的病理结果显示：中分化腺癌累及固有肌层，无淋巴血管侵犯。免疫组织化学结果显示CK20和CKX2呈阳性，而CK7、CK903、GATA3、PAX8和NKX3呈阴性，怀疑脐尿管癌或结直肠癌。两周后，患者接受了结肠镜检查，没有发现结直肠癌的迹象。

PET-CT扫描没有发现转移性疾病的迹象。由于结肠腺癌的可能性较小，并且疑似为脐尿管癌，因此患者接受了部分膀胱切除术、脐尿管肿块切除术和脐切除术，没有任何并发症。病理检查结果为中分化肠型脐尿管腺癌，侵犯膀胱且切缘阴性，无淋巴管侵犯，同时进行了淋巴结清扫术，且 11 个淋巴结均未受累。因此，该患者被正式诊断为Sheldon分级系统IIIA期脐尿管癌。鉴于患者年纪较轻且没有合并症，进行了辅助化疗，由于患者担心存在潜在的不良反应，要求在辅助治疗中进行密切监测。NGS进一步评估发现微卫星状态稳定（MSS），程序性死亡配体-1（PD-L1）表达低于 1%，免疫组织化学染色为 30%，TMB为 5 muts/Mb、携带BRAF–G469R突变、CHEK2剪接位点444+IG>A突变、PTEN–D24_L25缺失、TP53–Y220C突变、FLT3扩增、PPP2R2A缺失、SMAD4–A118V突变、CEBPA–P97S突变、PPARG–R212L突变和KEL–R404H突变。膀胱切除术后可检测到基线ctDNA，浓度为 1.76 MTM/mL（每毫升平均肿瘤分子，图1）。

患者在初次就诊 2 个月后再次接受了ctDNA检测，ctDNA上升至 24.66 MTM/mL（图1）。影像学未发现疾病相关证据。鉴于ctDNA的发现，研究人员决定再次提供辅助化疗。但患者最终决定不进行辅助化疗，因为他担心存在潜在的副作用。两个月后，患者ctDNA上升至 26.26 MTM/mL，胸部、腹部和盆骨CT发现沿前膀胱、降结肠内侧、骶前脂肪和右前腹壁有多个病灶（图2b）。盆腔淋巴结肿大引起了研究人员对局部复发的担忧，对最容易获取的腹壁病变进行活检。免疫组织化学染色显示CDX和CK20阳性，提示为腺癌，肿瘤细胞PD-L1表达 <1%，符合脐尿管癌复发。

随后患者接受吉西他滨、顺铂、5-FU 和亚叶酸（Gem-FLP）的姑息性化疗方案：顺铂（第 1-5 天，20 mg/㎡）、氟尿嘧啶（第 1 天，200 mg/㎡/天）、吉西他滨（第 1 天和第 5 天，200 mg/㎡）、亚叶酸（第 1 天，10 mg/㎡）以及生长因子支持治疗。患者在化疗周期第 1 天第 20 天接受了腹部和骨盆CT检查，发现软组织肿块和皮下腹壁肿块之间的间隔减少（图2c）。完成两个周期Gem-FLP治疗后，患者的ctDNA水平为 0.88 MTM/mL，完成三个化疗周期后的ctDNA水平为 0.00 MTM/mL。截至本文发表时，患者已转为阿维鲁单抗免疫维持治疗。

讨 论

在近期对脐尿管癌患者进行的人口统计研究中，56.51% 为男性，平均年龄为 57.98 岁，且为非西班牙裔白人。脐尿管癌的标准检查包括膀胱镜检查，以确定肿瘤的位置。传统影像学分期评估是通过PET-CT进行的。本文患者具有诊断为脐尿管癌的典型人口统计学特征，并进行了PET-CT扫描以排除疾病转移。

传统上，脐尿管癌分期采用Sheldon分期系统，其中 1 期肿瘤仅局限于脐尿管黏膜，2 期肿瘤仅局限于脐尿管残余，3 期肿瘤局部扩展至附近器官，4 期肿瘤出现转移。脐尿管癌患者的中位OS约为 76 个月。对于患有局部或原发病变、局部病变和转移性病变的个体，中位OS分别约为 76、83 和 19 个月。肿瘤分期较高、未能进行脐切除术、一线放疗、出现晚期症状和肿瘤分级高都是预后不良因素。

脐尿管癌的治疗指南很有限，唯一已知的共识声明是由加拿大泌尿外科协会与加拿大泌尿生殖医学肿瘤学会发布的。需要通过随机多中心临床试验进一步进行临床平衡，以确定脐尿管癌最佳的新辅助和辅助治疗。唯一已知的前瞻性试验正在韩国的一个医疗中心进行评估，该试验使用改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）方案作为一线治疗。该试验自 2020 年起开放招募，招募目标为 35 名患者（NCT04611724）。局部患者主要采用部分或完全膀胱切除术以及脐尿管韧带整块切除和淋巴结清扫来治疗。对于淋巴结阳性或转移性的患者，主要采用基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的Gem-FLP、FOLFOX（奥沙利铂、亚叶酸和5-FU）或TIP（紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂）治疗方案。截至最近，基于吉西他滨的治疗方案得到了广泛使用。还有几项有关肿瘤精准治疗的研究正在进行，例如表皮生长因子（EGFR）抑制剂、Kirsten大鼠肉瘤病毒基因（KRAS）抑制剂、myc抑制剂以及其它几种可靶向治疗通路。

本文的患者罹患膀胱浸润性疾病，切缘阴性且淋巴结清扫术中没有淋巴结受累，NCCN指南认为可行部分或完全膀胱切除术，且无需辅助化疗。相关专家在辅助治疗方面提供了指导，并为那些希望对癌症采取积极治疗方法的患者提供辅助治疗（这些患者因切缘阳性、淋巴结或腹膜受累、脐未与脐尿管韧带和膀胱一起切除而极易复发）。尽管该这一策略可能有所帮助，但还应考虑其它预后因素，例如可检测到ctDNA的患者比例，该比例可能因肿瘤类型和阶段而有所差异。

ctDNA已获证可预测治疗反应和预后，并指导肿瘤医师确定各种类型癌症的治疗持续时间。ctDNA可还用于检测微小残留病灶（MRD）。本文患者术后ctDNA水平升高至 24.66 MTM/mL，并接受了化疗，但由于担心副作用而拒绝继续化疗。两个月后，发现患有疾病转移，ctDNA增加至 26.26 MTM/mL。虽然没有报告ctDNA水平的标准差，但值得注意的是，有证据表明ctDNA是疾病真实进展的敏感且可靠的分子指标，并且ctDNA血浆清除率是无进展生存期和总生存期相关的强有力预测因子。由于了解这种增加是否在标准差之内会对研究工作有所帮助，因此研究人员希望最终能够获得这些数据并了解ctDNA水平增加是否与较高的疾病负荷相关。

鉴于脐尿管癌的罕见性，支持辅助治疗的数据很少；但辅助治疗仍有可能使一部分复发风险高、“适合化疗”并愿意对癌症采取积极治疗的患者获益。本文病例的独特之处在于，据研究人员所知，这是第一个有记录并表明ctDNA对脐尿管癌预后有价值的报告。

除了ctDNA之外，血清肿瘤标志物水平也是一种有价值的随访工具。在对脐尿管癌和尿路上皮癌患者的回顾性分析中，评估了血清肿瘤标志物的诊断、预后和监测意义，特别是癌胚抗原（CEA）联合CA72-4的表达水平在脐尿管癌组中显著高于尿路上皮癌组。另一项研究指出，CEA、CA19-9、CA125和CA15-3在手术治疗的脐尿管癌中具有很高的临床价值。这些研究表明血清肿瘤标志物具有临床预后价值，并提出了这样的猜想：可利用血清肿瘤标志物和ctDNA的组合作为预测工具指导脐尿管癌临床治疗，并在预后方面提供帮助。

目前脐尿管癌共识指南未正式纳入术后ctDNA的使用。本文病例表明，可利用ctDNA的预后价值来指导淋巴结清扫阴性的局限性脐尿管癌手术切除后的辅助治疗。基于这一罕见病例，研究人员建议ctDNA检测到的MRD阳性结果可作为考虑辅助治疗的额外决策因素。

脐尿管癌是一种罕见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，起源于脐正中韧带。对患有局部疾病的患者进行手术治疗势在必行。此外，患有转移性疾病或淋巴结阳性的患者可能获益于系统性化疗。在指导系统性辅助治疗时，考虑如ctDNA等预后标志物十分重要。根据本文报告中强调的临床情况，研究人员建议除了其它高风险复发特征外，还可以使用ctDNA指导脐尿管癌的辅助治疗。

参考文献：

Grant CR, Benjamin DJ, Cramer S, Rezazadeh Kalebasty A. A remnant never forgotten: the utility of circulating tumor DNA in treatment guidance of urachal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024 Feb 28;16:17588359241230743. doi: 10.1177/17588359241230743. PMID: 38425988; PMCID: PMC10903217.