2022 年修订后的世界卫生组织前列腺癌分类中添加了一种新的前列腺癌亚型，称为治疗相关神经内分泌前列腺癌（t-NEPC）。t-NEPC病例不断增加，且尚无标准治疗方法。
本文介绍了一名 49 岁男性患者因排尿困难就诊于日本大学医学院泌尿外科。前列腺直肠检查和前列腺活检分别显示前列腺质地硬和前列腺腺癌。影像学研究证实存在多发骨和淋巴结转移。该患者开始接受雄激素剥夺疗法和雄激素受体信号抑制剂的前期治疗，导致前列腺特异性抗原（PSA）水平显著下降（>90%）。6 个月后，由于局部疾病进展，患者出现肾后性肾衰。同时，神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平升高，盆腔淋巴结转移扩大，但PSA没有进展。活检样本基因检测结果显示BRCA2突变和PTEN缺失、AR扩增以及TMPRSS2-ERG融合基因的存在。根据NSE水平上升和BRCA2突变，最终诊断为携带BRCA2突变的t-NEPC。患者接受了多西他赛化疗和盆腔放疗。随后接受了奥拉帕利治疗。患者NSE水平下降，并实现完全缓解（CR）。然而，在奥拉帕利给药 18 个月后，尽管盆腔肿瘤没有复发，但却出现了脑转移，而且患者的PSA水平仍然很低。因此，患者接受了伽马刀脑转移灶切除术和全脑放疗，但在约 3 个月后死亡。含铂化疗常用于t-NEPC治疗，但奥拉帕利对携带BRCA2突变的t-NEPC患者的有效性报道很少。与既往文献综述中的病例相比，本文病例报告了单独使用奥拉帕利而不是含铂化疗的最长缓解持续时间。此外，经过长时间的CR后，出现了前列腺癌中相对罕见但却致命的脑转移，表明有必要定期进行颅部影像学检查。

尽管最近在治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）方面取得了进展，但一些患者的预后仍然不佳。表型改变是肿瘤细胞发生变化的原因之一，包括转变为神经内分泌前列腺癌（NEPC）。最近，一种称为治疗相关NEPC（t-NEPC）的新前列腺癌亚型被添加到修订后的世界卫生组织前列腺癌分类中（表1）。另一方面，携带BRCA突变的CRPC由于其独特的基因型和具有挑战性的预后而成为许多研究的焦点。最近的一项研究表明，奥拉帕利（olaparib）是一种PARP抑制剂，是治疗携带BRCA突变CRPC的一种有前景的治疗选择，其疗效超过了雄激素受体信号抑制剂。这为各种恶性肿瘤开辟了新的治疗通路；然而，携带t-NEPC和BRCA突变的患者很少见，标准治疗方法尚未建立。本文描述了一个携带BRCA2突变的t-NEPC病例，强调了奥拉帕利治疗的持续有效性。此外，研究人员还回顾了类似接受奥拉帕利治疗的、携带BRCA2突变的t-NEPC病例文献。本综述旨在阐明t-NEPC中BRCA2突变相关的临床特征并探索潜在的治疗策略。

TIPS｜什么是治疗相关神经内分泌前列腺癌？

★病 例★
患者男，49 岁，因持续 6 个月的尿频病史就诊于日本大学医学院泌尿外科。患者有前列腺癌家族史，患者父亲就罹患这种疾病。直肠检查显示前列腺质地硬。血液检查显示碱性磷酸酶（489 U/L）和前列腺特异性抗原（PSA）水平升高（162.3 ng/mL）。对前列腺进行活检，诊断为腺癌，格里森评分为 4+5=9（图1A）。通过CT扫描进一步成像显示存在多处淋巴结转移，骨闪烁扫描发现多处骨转移（图1B、C）。根据这些发现，该患者被诊断为高风险转移性前列腺癌。立即开始抗雄激素剥夺疗法和阿帕鲁胺治疗。然而 6 个月后，患者因局部进展和盆腔淋巴结转移扩大而出现肾后性肾衰，但PSA没有进展（图2）。随后患者接受了双侧肾造口术，并给予多西他赛化疗，导致神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平升高（图2）。因此研究人员增加了盆腔放疗，并对初始前列腺活检样本进行肿瘤基因检测。检测结果显示存在BRCA2突变和PTEN缺失、AR扩增以及TMPRSS2-ERG融合的存在。将多西他赛改为奥拉帕利治疗，随后NSE水平下降，患者实现完全缓解（CR，图2）。然而在奥拉帕利给药 18 个月后，尽管盆腔肿瘤没有复发，但出现了脑转移，并且患者的PSA水平仍然较低（图2）。随后，使用伽玛刀切除脑转移瘤并进行全脑放疗。病理结果显示转移灶神经内分泌肿瘤标志物呈阳性，PSA呈阴性，与前列腺活检标本有显著差异（图3）。患者在放疗后约 3 个月死亡。
（A）病理活检结果；（B）CT扫描显示主动脉旁淋巴结肿大；（C）骨扫描显示有多处骨转移
讨论与文献综述

本文介绍了一例罕见的、携带BRCA2突变的t-NEPC病例，显示了奥拉帕利的长期疗效。癌症治疗中有两种主要的耐药形式：原发性耐药和获得性耐药。原发耐药是指治疗开始时存在的固有耐药。当治疗未能有效地针对致癌因素，导致无法抑制促进肿瘤生长的信号时，就会出现这种情况。相反，获得性耐药在初始治疗后出现，要么是由于先前存在的耐药克隆在治疗压力下增殖，要么是在治疗过程中肿瘤细胞适应并产生耐药机制。随着时间的推移，获得性耐药性会出现，这是治疗后肿瘤细胞发生变化的结果。在这种情况下，AR扩增和BRCA2突变代表原发性耐药，而t-NEPC则表明获得性耐药。关于前列腺癌的最新发现揭示了其通过治疗转化为NEPC的能力，这被称为谱系可塑性（lineage plasticity）。这个案例很重要，因为尽管原发性前列腺癌组织中的AR扩增通常与ARSI（雄激素受体信号抑制剂）耐药相关。在本例中，ARSI被证明可以有效治疗产生PSA的肿瘤。然而，患者在相对较短的时间内复发，表现出PSA阴性和NSE阳性特征。已知转移性肿瘤携带多种基因突变，每种突变都表现出异质性。这种异质性可能与以下原因有关：尽管ARSI最初有效，但患者经历了相对较快的复发并呈现出不同的肿瘤标志物频谱。

在之前的病例报告中，化疗是NEPC的可行治疗选择。然而，在这种特殊情况下，本文强调PARP抑制剂的长期有效性。研究人员使用关键词“神经内分泌前列腺癌”、“ BRCA2突变”和“病例”在PubMed数据库进行检索，得到了 13 份病例报告。其中，4 篇文章中有 5 例患者既往没有癌症病史并服用奥拉帕利（表1）。就年龄和初始PSA水平而言，本文患者比表1中的其他病例更年轻，并且PSA值更高。此外，在前列腺癌标本中还观察到了PTEN、AR扩增和TMPRSS2-ERG融合等变异。与其他所有均接受含铂化疗的病例不同，本文病例没有接受含铂化疗，而是放疗。值得注意的是，奥拉帕利实现了最长的CR持续时间。此外，与其他病例相比，本文病例的复发脑转移是一个显著特征。

在本病例中观察到的独特特征可能与BRCA2突变和放疗有关。最近对携带BRCA突变的神经内分泌前列腺癌患者来源的异种移植物的研究显示，PARP抑制剂对移植物具有显著的肿瘤抑制作用。这表明BRCA突变和t-NEPC的驱动突变之间可能存在联系。此外，先前的研究还表明奥拉帕利可能表现出放疗增敏作用，特别是肺癌。

与既往病例报告一致，研究人员注意到患者颅内存在多个转移灶，但没有局部复发。本文研究结果强调了实现药物充分穿透血脑屏障所面临的挑战。根据既往报告和本文患者，脑转移复发是t-NEPC的常见现象，强调需要定期进行脑部影像检查，而不仅仅是腹部影像学检查。

总之，t-NEPC的发病率呈上升趋势，但尚无既定的治疗方案。尽管如此，有一些迹象表明PARP抑制剂可能对携带BRCA变异的患者有益。研究人员建议对携带BRCA突变、接受奥拉帕利治疗的CRPC患者定期进行脑部影像学检查。

参考文献：

[1]Uehara, Rio MD, PhDa; Obinata, Daisuke MD, PhDa,*; Hashimoto, Sho MDa; Nakahara, Ken MDa; Uchida, Hideaki MDa; Yoshizawa, Tsuyoshi MD, PhDa; Mochida, Junichi MD, PhDa; Yamaguchi, Kenya MD, PhDa; Sakaguchi, Masakuni MD, PhDb; Ozawa, Yoshinari MDc; Mori, Fumi MDc; Miura, Katsuhiro MD, PhDd; Ishige, Toshiyuki MD, PhDe; Masuda, Shinobu MD, PhDe; Nakayama, Tomohiro MD, PhDf; Takahashi, Satoru MD, PhDa. Brain metastasis in a patient with BRCA2-mutated treatment-related neuroendocrine prostate carcinoma and long-term response to radiotherapy and Olaparib: A case report and literature review. Medicine 103(9):p e37371, March 01, 2024. | DOI: 10.1097/MD.0000000000037371 

[2]陈铌,周桥. 第5版WHO前列腺肿瘤分类解读[J]. 中华病理学杂志,2023,52(4):321-328. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221208-01030.